今日《自然》首次直接阐明炎症反应与阿尔茨海默病关键蛋白的联系阿尔兹海默症

　　来源： 学术经纬

　　今日，《自然》杂志在线发表了一篇关于阿尔茨海默病的重要研究论文。来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的李月明教授团队发现，一种参与先天免疫反应的蛋白质，能够影响阿尔茨海默病关键病理蛋白——β淀粉样蛋白的产生。该机构的新闻稿也指出，这项研究首次表明免疫反应能促进产生这种关键病理蛋白。

　　阿尔茨海默病作为一种神经退行性疾病，有着极大的未竟医疗需求。然而关于这种疾病，却一直缺乏有效的治疗方法。过去十多年里的诸多临床试验，也大多以失败告终。基于这些结果，科学家们也在争论，β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中究竟扮演了怎样的角色。

　　近年，人们对阿尔茨海默病的病理有了新的认知。一些研究发现，β淀粉样蛋白具有抗病毒，或是抗微生物的特性，表明感染引起的免疫反应，可能与阿尔茨海默病的发病有关。虽然先天免疫反应与这种疾病有着关联，但免疫系统的激活究竟如何影响了β淀粉样蛋白的产生，之前还不得而知。

　　在这项研究中，科学家们找到了一种叫做"干扰素诱导跨膜蛋白"（IFITM3）的蛋白质，并确认它是γ分泌酶复合体的一部分，并能调节γ分泌酶的活性。而在阿尔茨海默病的病理发生中，γ分泌酶已知能够和其他酶一起，对淀粉样蛋白的前体进行剪切，产生β淀粉样蛋白。后者则能够形成阿尔茨海默病的病理性蛋白沉积。

γ分泌酶的作用

　　随后，研究人员们发现，随着年龄增长，IFITM3的表达水平也会增长。此外，在阿尔茨海默病的小鼠模型中，IFITM3的表达水平同样有所增加。

　　那么IFITM3与β淀粉样蛋白的产生有什么关系吗？为了回答这个问题，研究人员们在小鼠模型中敲除了IFITM3，并发现与野生型对照相比，尽管γ分泌酶复合体的水平没有减少，但它们的活性有明显降低，产生两种β淀粉样蛋白的能力也分别减少了15.3%与24.3%。

敲除IFITM3后，γ分泌酶产生β淀粉样蛋白的能力有所减弱

　　科学家们据此推断，衰老导致的β淀粉样蛋白出现，至少部分原因在于IFITM3水平的上升。另一些分析也表明，IFITM3的水平的确与γ分泌酶的活性呈现很强的正相关。

　　基于这些发现，研究人员们构建了一个病理模型——在感染了细菌或是病毒之后，炎症细胞因子会在神经元和星形胶质细胞内诱导IFITM3的表达。后者则会结合γ分泌酶，提高它的活性，产生更多β淀粉样蛋白。

本研究的通讯作者李月明教授

　　"我们知道免疫系统在阿尔茨海默病的发病中扮演了某种角色，比如它能清除大脑里的β淀粉样蛋白，"本研究的通讯作者李月明教授点评道："但这是首个表明免疫反应能导致β淀粉样蛋白产生的直接证据。这种蛋白正是阿尔茨海默病的关键特征。"

　　相信随着越来越多的证据将炎症反应与阿尔茨海默病联系在一起，我们对这种疾病的理解也会越来越深。我们期待科学家们能早日找到攻克阿尔茨海默病的方法，造福人类！

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