图片来源：Texas Children's Hospital有一类罕见的遗传病会让人的免疫系统生来就形同虚设，患者几乎不能抵抗入侵身体的任何病原体，即使是对普通人不会造成威胁的病原体都可能威胁患者的生命。上世纪70年代出生在美国的"泡泡男孩"就不幸地成为了其中的一员，他的悲惨经历也引发了世人对这些疾病的关注。传统的治疗方法或昂贵，或面临漫长等待甚至可能无果而终。而最近，基因疗法的最新进展为这些患者和他们的家庭带来了新的曙光。
撰文丨李诗源
审校丨杨心舟
1971年9月，一个小男孩在休斯敦得克萨斯儿童医院呱呱坠地。然而他的父母却不能爱抚或亲吻这个小生命，只能目送他住进一个透明、无菌的塑料泡泡里。这个男孩的一生用"悲惨"来形容似乎并不为过：在之后12年里，封闭的泡泡几乎是他的整个世界——他在泡泡里吃饭、睡觉、学习，甚至接受洗礼。泡泡外新鲜的空气和精彩的世界，对于他而言却是致命的威胁。
这个男孩叫戴维·菲利普·维特尔（David Phillip Vetter）。维特尔患有重症联合免疫缺陷病（SCID），这是一类罕见遗传病的统称。由于与免疫细胞发育和正常行使功能相关的基因发生突变，患有SCID的病人极易遭遇严重的感染。
维特尔也是如此，他的免疫系统完全无法发挥作用，环境中的任何病原体都可能对他造成致命的伤害。因此出生后，维特尔立即被放到无菌塑料泡泡里与外界隔离。平日里，医护人员和亲属必须要戴上手套才能接触维特尔，而送给维特尔的所有东西都必须在消毒后通过气闸送入泡泡。他也因此被人们称作"泡泡男孩"。
在12岁时，维特尔终于被带出泡泡，接受了姐姐的骨髓移植，并第一次得到了充满母爱的吻。但仅仅在两周之后，姐姐骨髓中休眠的一种病毒在维特尔体内复苏，并夺走了他历尽折磨的生命。
"泡泡男孩"维特尔。图片来源：Baylor College of Medicine但时至今日，遭受SCID折磨的部分孩子，已经能拥有完全不一样的人生。科拉·奥克利（Cora Oakley）便是其中之一，她看上去和其他小女孩没有什么不同：健康、活泼、外向，喜欢小动物，喜欢和朋友玩。
然而在4年前，没有人会想到奥克利可以拥有如此无忧无虑的童年：刚刚出生只有7天的奥克利，被诊断出患有一种SCID。幸运的是，得益于最新的医学科技，奥克利不需要和其他患有这类疾病的孩子一样，在苦苦等待合适的骨髓配型或者遭受免疫排斥反应当中煎熬度日。
5个月时接受了基因疗法的奥克利。图片来源：切尔西·奥克利（Chelsea Oakley）/UCLA Health残缺的免疫系统
奥克利患的是腺苷脱氨酶（ADA）缺乏引起的重症联合免疫缺陷病（ADA-SCID），这是SCID中较为常见的一种，约占所有SCID病例的15%。其病因是ADA基因突变，导致其编码的腺苷脱氨酶可能无法正常行使功能。其后果则是具有毒性的脱氧腺苷在细胞内堆积，使得负责行使免疫功能的淋巴细胞无法正常生长、增殖。患者的免疫功能会因此受到严重损害，无法抵抗大多数细菌、真菌、病毒等病原体的入侵，即便是对正常人而言通常无害的病原体也可能对患者造成致命威胁。
据估计，每20万~100万个新生儿中才有一个患有腺苷脱氨酶缺乏症。这一疾病的主要症状包括肺炎、慢性腹泻、大范围皮疹等，如果不加以治疗，患儿通常会在2岁内死亡。
对于ADA-SCID，目前的标准疗法是造血干细胞移植（骨髓移植），即将健康亲属（如兄弟姐妹）骨髓中的造血干细胞输入患者体内。但是只有约20%的患者可以找到配型成功的骨髓捐献者，而即便配型成功，接受骨髓移植的患者仍面临着发生排异反应、患上移植物抗宿主病的风险。
如果无法进行造血干细胞移植，患者也可以接受酶替代疗法，即将改造过的牛腺苷脱氨酶输入患者体内，但这一方法并不能治愈疾病，而且患者需要频繁（通常是每一或两周一次）接受治疗。此外，患者还需要终身使用抗生素、抗真菌药物，每月进行一次免疫球蛋白输液，这些治疗都非常昂贵。
拯救生命的病毒
相比于传统的治疗方法，基因疗法具有广泛的应用潜力。此前，已有研究以γ-逆转录病毒为载体搭载正常基因，在体外导入患者自身的造血干细胞和祖细胞中，再将其输回患者体内，以期表达出正常的目标产物。但在相关的临床试验中，部分受试者在接受治疗后产生了白血病、骨髓异常增生等严重的副作用，这可能是由于载体错误地激活了控制细胞生长的基因。
相比γ-逆转录病毒载体，基于另一种病毒——慢病毒的载体具有更高的安全性和有效性。早在2008年，加州大学洛杉矶分校的唐纳德·科恩（Donald Kohn）、伦敦大学学院和伦敦大奥蒙德街医院的克莱尔·布斯（Claire Booth）就与其他科学家共同开发了慢病毒载体。
在2012年至2017年间，科恩和布斯领衔的研究团队在英国和美国先后开展了3项I/II期临床试验，利用慢病毒载体和患者的自体造血干细胞和祖细胞对50名患有腺苷脱氨酶缺乏症的婴幼儿和儿童实行了基因疗法。
科恩和实验室成员。图片来源：Ann Johansson/UCLA Broad Stem Cell Research Center最近，这项研究发表在顶级医学研究期刊《新英格兰医学杂志》上。试验的结果令人欣喜：患者的总体存活率达到100%；对美国和英国的受试者，研究人员在其接受该疗法后分别进行2年和3年的跟踪调查，结果显示超过95%的（48名）患者在既未接受异体造血干细胞移植，也未继续接受酶替代疗法的情况下，仍可以将体内的腺苷脱氨酶维持在正常水平，且有毒代谢产物可以被正常代谢；只有2名患者由于疗效不佳而中途退出，继续接受酶替代疗法，且其中1人成功接受了造血干细胞移植。
总体上看，患者体内包括粒细胞、单核细胞、淋巴细胞等各类免疫细胞的数量得到恢复，且大多数患者到试验结束时已经不再需要接受免疫球蛋白替代疗法，这意味着他们成功实现了免疫重建。此外，大部分不良反应程度较轻，也没有患者出现自身免疫、移植物抗宿主病等反应，这表明该疗法是安全的。
值得一提的是，在美国开展的试验中有10名患者接受的是经冷冻保存的制剂，即医生可以冷冻在体外经基因改造过的造血干细胞和祖细胞，在输入患者体内前再将其解冻。这意味着将来基因疗法可能会变得更加便捷，治疗所需的干细胞可以在专门的医学机构制备并运输到患者所在地的医院，而不需要患者长途奔波专门到这些机构接受治疗。
基因疗法的未来
科恩已经致力于开发ADA-SCID和其他血液病的基因疗法35年，他认为这项研究的结果"总体上非常令人鼓舞"。此前，慢病毒载体已在对异染性脑白质营养不良（一种严重的神经退化性代谢病）、威斯科特-奥尔德里奇综合征（湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征）等遗传病的基因疗法中大展身手。"
全球已经有超过200名患各种遗传病的患者接受了试验性的慢病毒基因疗法，而将基因疗法应用到ADA-SCID的治疗当中是又一项重大科学突破。"伦敦大学学院、伦敦大奥蒙德街医院的阿德里安·斯拉舍（Adrian Thrasher）是参与这项研究的资深科学家，他也是与科恩和布斯合作开发慢病毒载体的研究人员之一。
谈及这一疗法未来的应用前景时，布斯表示："如果将来得到许可，这一疗法可能成为治疗ADA-SCID和许多其他遗传病的标准方案，这样就免去了寻找适配的骨髓移植捐献者的需要，也不会产生骨髓移植常常会引发的有害副作用。"也许在将来，更多像奥克利一样的孩子可以幸运地逃脱命运的魔爪，更多的家庭将因此走出阴霾。
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